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    公开号:WO1991007971A1
    申请号:PCT/JP1990/001536
    申请日:1990-11-28
    公开日:1991-06-13
    发明作者:Kouichi Ushimaru；Tomoaki Hamakawa；Tomio Koga；Makoto Sugiyama
    申请人:Nippon Shinyaku Co., Ltd.；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 蒈
    [0002] 直腸投与用組成物 技 術 分 野
    [0003] 本発明はシタ ラビン（シ ト シンァラ ビノ サイ ド） の直腸 投与用組成物に関するものである。
    [0004] 背 景 技 術
    [0005] シタ ラビンは急性白血病の治療薬と して繁用されており、 また 5 —フルォロ ウ ラ シルゃマイ トマイ シンなどの抗癌剤 と併用することによって消化器癌、 肺癌、 乳ガン、 子宮癌 などの治療薬と しても繁用されている。 しかし、 シタ ラ ビ ンは消化管吸収が非常に悪いため、 経口投与ではなく もつ ばら点滴静注あるいは皮下注などの注射剤として投与され ている。
    [0006] しかしながら、 注射剤と して投与するときは、 患者の精 神的苦痛、 肉体的苦痛が伴う こともあり長期間投与に少な くない弊害があった。 直腸投与製剤は、 投与時に痛みを伴 うこともなく、 投与方法も簡便であって、 シタ ラ ビンの治 療対象からみて理想的な剤形と考えることができた。
    [0007] そこでシタ ラビンの直腸投与製剤を創成することが急務 と考えられたが、 このものは極めて水溶性が高く、 通常の 方法では直腸からの吸収が非常に悪く なることから直腸投 与剤と して製剤化が難しいという問題点があつた。
    [0008] 発 明 の 開 示 本発明者らは注射剤以外の非経口的投与製剤で髙ぃ血漿 中濃度が得られるような剤形を得べく銳意研究を行った結 果、 シタ ラ ビンを非イ オ ン性界面活性剤及び油脂の混合物 中に分散させた組成物を直腸投与用製剤として投与するこ とにより直腸から速やかに体内に吸収され、 かつ髙ぃ血漿 中濃度を与えることを見い出した。
    [0009] 本発明の要旨は、 シタ ラビンの直腸投与用組成物を作る にあたって、 非イ オ ン性界面活性剤及び油脂を配合すると ろ d 。
    [0010] 本.発明において用いられる非ィォン性界面活性剤として は、 たとえばソ ルビタ ン脂肪酸エステル、 グリ セ リ ン脂肪 酸エステル、 ポ リ オキ シエチ レンソルビタ ン脂肪酸ェステ ル、 ポ リ オキシエチレングリ セ リ ン脂肪酸エステル、 ポ リ エチ レ ングリ コ ール脂肪酸ェステル、 ポ リ オキシエチ レ ン 了リレキルエーテル、 ポ リ ォキ シエチ レ ンプロ ピレ ン了リレキ jレエーテ レ、 ポ リ ォキ シエチ レ ン了リレキ jレフ ヱ二 jレエ一テ ル、 ポ リ オキシエチ レ ン了ルキルァ リ リレエーテル、 ポ リ オ キ シエチ レ ン ヒマ シ油誘導体、 ポ リ オキ シエチレ ン硬化ヒ マシ油誘導钵などをあげることができる。
    [0011] これらの非ィ ォン性界面活性剤は単独で使用してもよい し、 また 2種以上混合して用いることもできる。
    [0012] 特に好適な非ィ ォン性界面活性剤としてはポ リ ォキシェ チ レン了ルキルエーテル類で、 具体的にはポ リ オキ シェチ レ ンラ ウ リ ルエーテル （曰局ラ ウ マク 。 ゴール） 及びポ - リ ォキシエチレンォクチルフ ヱニルエーテルである。
    [0013] この非ィ ォン性界面活性剤の使用量は用いる油脂の 0. 01 〜 0. 5倍量 （重量） 特に 0. 01〜 0. 1倍量 （重量） が好ま し い。
    [0014] 本発明において用いら.れる油脂には、 通常の軟脊、 坐剤 等の製造に用いる基剤、 例えば、 天然物由来のものと して はラ ッカセィ油、 ヤシ油、 ォ リ ーブ油、 大豆油、 ナタネ油、 メ ンジッ油、 ゴマ油、 ト ウモロコ シ油、 ヌカ油、 ツバキ油、 カカオ脂、 豚脂、 羊毛脂、 牛脂等の油脂、 これらを水素添 加、 ァセチル化、 分割抽出等により改質したもの、 合成、 半合成由来のものとしては ¾素数 12〜 22個の脂肪酸とグリ セロ ールのエステル （例えば、 局外規ハー ドフ ア ツ ト） 、 炭素数 6〜 30個の脂肪酸と炭素数 2 〜 8個のアルコ ールと のエステルたとえばイ ソプロ ピルミ リ ステー ト等があげら れる。
    [0015] また、 特に好適な油脂と しては局外規ハー ドフ ア ツ トが あげられる。
    [0016] これらの油脂類は単独で使用してもよいし、 または 2種 以上を混合して用いてもよい。
    [0017] この油脂の使用量はシタ ラビンの 5 ~ 100倍量 （重量） 特に 10~ 50倍量 （重量） が好ま しい。
    [0018] 本発明においては、 これらにさ らに抗酸化剤、 セルロー ス誘導体などの増粘剤あるいは無機の粉粒体、 防腐剤、 賦 形剤、 緩衝剤などを適宜加えてもよい。 ·
    [0019] 本発明において得られる剤形としては、 いわゆる常温で 固体欤を保ち、 体温では溶融する肛門坐剤の型でもよく、 また液状の油性基剤に分散させた懸濁液状あるいは軟耷状 のものを直腸投与用ゾフ トカプセルに充填するか、 または 直腸投与用注入器を用いて用時投与する剤形としてもよい。
    [0020] これらは油脂と非イ オン性界面活性剤を混合撹拌後、 こ れにシタ ラビンの粉末を均一に分散せしめ充填または成型 するというそれ自体公知の軟膏、 坐剤等の製法に準じて調 製することができる。 使用するシタ ラビンの粒径は
    [0021] £1下が好ま しい。
    [0022] 発明を実施するための最良の形態
    [0023] 以下に本発明の実施例を示す。
    [0024] 実施例 1
    [0025] ウイ テプゾ一ル H- 15 (登録商標。 ミ ツバ貿易 ； 局外規 ハー ドフ ア ツ ト） 88 g を 45でで溶融後、 ポ リ オキシェチレ ンラ ウ り ルェ一テルである B L- 9 B X (登録商標。 日光ケミ カルズ ； 日局ラウロマクロゴール） 2 gを加え混合撹捭する。 これにシタ ラ ビン 10 gを添加し均一に分散させる。 これを 撹拌しながら約 用坐剤鎊型中に分注し、 放冷後、 シタ ラ ビン坐剤を得た。
    [0026] 実施例 2
    [0027] 実施例 1 においてウイテブゾール H- 1 5 の代わりにウイ テブゾ—ル S-55 (登録商標。 ミ ツバ貿易 ； 局外規ハー ド フ ア ッ ト） を用い実施例 1 と.同様の搔作でシタ ラビン坐剤 を得た。
    [0028] 実施例 3
    [0029] 実施例 1 においてウイ テブゾール H- 15 の代わりにウイ テプゾ—ル W-35 (登録商標。 ミ ツバ貿易 ； 局外規ハー ド フ ア ツ ト） を用い実施例 1 と同様の操作でシタ ラビン坐剤 を得た。
    [0030] 実施例 4 ' 実施例 1 においてウイテブゾール H- 15 の代わりにウイ テブゾール E- 75 (登録商標。 ミ ツバ貿易 ； 局外規ハー ド フ ア ツ ト） を用い実施例 1 と同様の提作でシタ ラビン坐剤 を得た。
    [0031] 実施例 5
    [0032] ゥィ テプゾ一ル S- 55 の 22g 及びゥィテブゾール H-15 の 66g を 45 で溶融後、 BL-9 EX を加え混合攬拌する。
    [0033] これにシタ ラ ビン 10gを添加し均一に分散させる。 これを 撹拌しながら約 2g用坐剤鎳型中に分注し放冷後シタ ラ ビン 坐剤を得た。
    [0034] 実施例 6
    [0035] ウイ亍ブゾール S-55 の 23. 25g 及びウイ テプゾ一ル H -15 の 69. 75g を 45T:で溶融後、 Bし- 9 BX の 2g を加え混 合撹拌する。 これにシタ ラ ビン 5g を添加し均一に分散さ せる。 これを撹拌しながら約 2g用坐剤鎳型中に分注し放冷 後シタ ラビン坐剤を得た。 ウイ テブゾール S- 55 の 22. 25g 及びウイテプゾ一ル H
    [0036] -15 の 66. 75g を 45 :で溶融後、 BL- 9 EX の lg を加え混 合撹拌する。 これにシタ ラ ビン 10gを添加し均一に分散さ せる。 これを撹拌しながら約 2g用坐剤鐯型中に分注し放冷 後シタ ラ ビン坐剤を得た。
    [0037] 実施例 8 .
    [0038] ウイ テプゾ一ル S- 55 の 23. 5g及びウイテブゾール H - 15 の 70. 5gを 45でで溶融後、 BL- 9 EX lgを加え混合撹拌する。 これにシタラ ビン 5g を添加し均一に分散させる。 これを 撹拌しながら約 2g用坐剤鎳型中に分注し放冷後シタ ラビン 坐剤を得た。
    [0039] 実施例 9
    [0040] 実施例 6 において BL- 9 BX に代えて Br i j 30 (登録商標。 花王了 ト ラス ； 日局ラ ウロマク Dゴール） とし実施例 6 と 同様の操作でシタ ラビン坐剤を得た。
    [0041] 実施例 1 0
    [0042] 実施例 6において Bし- 9 BX に代えて Br i j 35 (登録商標。 花王了 ト ラ ス ； 日局ラ ウ マク ロゴール） とし実施例 6 と 同様の摸作でシタ ラビン坐剤を得た。
    [0043] 実施例 1 1
    [0044] 実施例 6 において Bし- 9 BX に代えてポ リ オキシエチレン ォクチルフ ヱ二ルェ一テルである 0P- 10 (登録商標。 日光 ケ ミ カ ルズ） とし実施.例 6 と同様の操作でシタ ラビン坐剤 を得た。 実施例 1 2
    [0045] 実施例 6 において Bし- 9 E に代えてポ リ オキシエチ レ ン ソ ルビタ ン脂肪酸ヱステルである TO- 10 (登録商標。 日光 ケ ミ カ ルズ ； 曰局ポ リ ソ ルベー ト 8 0 ) と し実施例 6 と同 様の操作でシタ ラ ビン坐剤を得た。
    [0046] 実施例 1 3
    [0047] 実施例 6 において BL-9 EX に代えて S0-15 (登録商標。 日光ケ ミ カルズ ； 日局セスキォ レイ ン酸ソルビタ ン） と し 実施例 6 と同様の操作でシタ ラ ビン坐剤を得た。
    [0048] 実施例 1 4
    [0049] 精製ダイ ズ油 88g、 BL - 9 BX 2g 及びシタ ラ ビン 10g を 混合撹拌し、 均一に分散させる。 これを攬拌しながら約 2g の直腸投与用力プセル中に分注しシタ ラビン直腸投与用ソ フ ト力プセル坐剤を得た。
    [0050] 実施例 1 5
    [0051] 実施例 1 4 において BL - 9 EX に代えて Bri」 30 と し実施 例 1 4 と同様の操作でシタ ラビン直腸投与用ソフ トカプセ ル坐剤を得た。
    [0052] 実施例 1 6
    [0053] 実施例 1 4 において BL- 9 BX に代えて Brij 35 と し実施 例 1 4 と同様の操作でシタ ラビン直腸投与用ソ フ トカプセ ル坐剤を得た。
    [0054] 実施例 1 Ί
    [0055] 実施例 1 4 において BL- 9 B に代えて 0P- 10 と し実施例 .
    [0056] 1 4 と同様の操作でシタ ラ ビン直腸投与用ソ フ ト カ プセル 坐剤を得た。
    [0057] 実施例 1 8
    [0058] 実施例 1 4 において BL-9 B X に代えて TO-10 と し実施例 1 4 と同様の摸作でシタ ラビン直腸投与用ソフ トカプセル 坐剤を得た。
    [0059] 実施例 1 9
    [0060] 実施例 1 4において BL-9 BX に代えて S0-15 とし実施例 1 4 と同様の搔作でシタ ラ ビン直腸投与用ソフ ト カプセル 坐剤.を得た。
    [0061] 実施例 2 0
    [0062] 実施例 1 4において精製ダイ ズ油の代わりにゴマ油を用 い実施例 1 4 と同様の搔作でシタ ラビン直腸投与用ソフ ト カプセル坐剤を得た。 実験例
    [0063] シタ ラ ビンを非ィオ ン性界面活性剤と油脂性基剤の混合 物中に分散させたもの （本発明の直腸投与用組成物 ； 表 1 〜 2坐剤処方中の実施例 6及び実施例 1 1 〜 1 3 ) 及びシ タ ラビンを油脂性基剤のみに分散させたもの （対照 ； 表 1 坐剤処方中の対照） を 36時問絶食させた 10〜 12 kgの雄性ビ —グル犬に 100rag/dog の投与量で直腸内へ投与し、 柽時的 に前肢静脈より採血し常法によ って得た血漿を 4M— ト リ ク ロ 酢酸による除タ ンパク後 HPLC法により血漿中のシタ ラ ビンを定量した。 得られた血漿中濃度から血漿中濃度曲線 下面積 [AUC 0 ~8hr( g · hr/ml)] を求めた。 それらの 結果を表 3〜 5及び図 1 〜 2 に示す。
    [0064] HPLC 条件 カ ラ ム ： ヌ ク レオ シル 10SA 4.6x250mm 移劻相 ： 0.05ϋ ギ酸ア ンモニゥ ム （Ρ Η4.5) 力 ラ 厶温度 ： 40 : 流量 ： 1. Oml/min 検出波長 ： UV 280nm
    [0065] 表 1 坐剤処方 成 分 対照 実施例 6 実施例 11 シタラビン lOOmg lOOmg lOOrag
    [0066] BL-9 BX 40rag
    [0067] 0P-10 40mg
    [0068] ウイテプゾ- -ル S- •55 475rag 465mg 465mg
    [0069] ウイテプゾ- -) L H- ■15 1425mg 1395mg 1395mg 合 ！ i 2000mg 2000mg 2000oig
    [0070] (以下次頁） 表 2 坐剤処方 成 分 実施例 12 実施例 13
    [0071] O
    [0072] シタラビン lOOmg lOOmg
    [0073] TO - 10 40mg
    [0074] SQ-15 40mg ゥ行ブゾ-)い S-55 465tng 465rag ウイテプゾ -Λ H - 15 1395mg 1395rag
    [0075] 2000mg 2000mg
    [0076] シタ ラ ビンの直腸投与後における血漿中篛度推移
    [0077] { g/ra l) 時 ¾ 対 照 実施例 6 実施例 11
    [0078] 15分 0. 26 1. 07 1. 86
    [0079] 30分 0. 55 2. 09 2. 84
    [0080] 1 時間 0. 52 2. 49 3. 01
    [0081] 2 時間 0. 37 2. 25 2. 70
    [0082] 3 時間 0. 23 1. 51 1. 62
    [0083] 4 時間 0. 13 0. 88 1. 02
    [0084] 0. 29 0. 44
    [0085] 8 時藺 0. 01 0. 07 0. 14
    [0086] (以下次頁） 表 4 シタ ラビンの直腸投与後における血漿中饞度推移 時間 実施例 12 実施例 13
    [0087] 分時诗诗 ¾5诗 . 0. 32 0. 17 π Π U ΠΒ Η¾βu Hu 0U 0U 0U H 0. 92 0. 49
    [0088] 1. 08 0. 72
    [0089] 0. 90 0. 88
    [0090] 0. 63 0. 89
    [0091] 0. 40 0. 72
    [0092] 0. 17 0. 54
    [0093] 0. 08 0. 32
    [0094] 表 5 シタ ラビンの直腸投与後における薬動力学的
    [0095] パラ メ 一タ ー 実施例 Cmax Tmax AUC [0~ 8hr]
    [0096] No. ( u g/m l ) (hr) ( ju g · hr/m l ) 対照 0. 55 0, 5 1. 52
    [0097] 実施例 6 2. 49 0. 5 8. 63
    [0098] 実施例 11 3. 01 1. 0 10. 69
    [0099] 実施例 12 1. 08 1. 0 3. 78
    [0100] 実施例 13 0. 89 3. 0 5. 00
    [0101] 表 3 〜 5 に示されるようにシタ ラビンを油脂性基剤のみ に分散させたもの （対照） が直腸からほとんど吸収されな いのに対し、 シタ ラビンを油脂性基剤と非ィォン性界面活 性剤の混合物中に分散させたもの （本発明による直腸投与 用組成物 ； 実施例 6及び 1 1 〜 1 3 ) は比較的速やかに髙 い血漿中濃度が得られ良好な吸収性を示す直腸投与用組成 Γ2
    [0102] 物であることがわかった。
    [0103] 図面の簡単な説明 - 図 1 は、 実施例 6及び実施例 11のシタ ラ ビンの直腸投与 後における血漿中濃度推移の結果である。 縦軸は血漿中濃 度 u g / ) を、 横軸は経過時間 （時間） を、 それぞれ 表わす。 〇は、 表 1 に掲げる対照坐剤処方 （コ ン ト ロ ール ) を、 ⑩は、 実施例 6の BL-9 B 含有坐剤処方を、 ▲は、 実施例 11の 0P- 10 含有坐剤処方を、 それぞれ表わす。
    [0104] 図 2 は、 実施例 12及び実施例 13のシタ ラ ビンの直腸投与 後における血漿中 '濃度推移の結果である。 縦軸は血漿中濃 度 （ju g Z m ) を、 横軸は柽過時間 （時藺） を、 それぞれ 表わす。 〇は、 表 1 に掲げる対照坐剤処方 （コ ン ト ロ ール ) を、 騸は、 実施例 12の TO-10 含有坐剤処方を、 ▲は、 実 施例 13の SO- 15 含有坐剤処方を、 それぞれ表わす。
    [0105] 産業上の利用可能性
    [0106] 以上のように、 本発明によれば、 注射剤によらずにシタ ラ ビンを速やかに体内に吸収させることができ、 かつ髙ぃ 血漿中濃度を保つことができることから、 医薬品産業にお いて有用である。
    权利要求:
    Claims 1'3 請 求 の 範 面
    1. シタ ラ ビン、 非イ オ ン性界面活性剤、 及び油脂を必 須成分とする直腸投与用組成物。
    类似技术:
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-06-13| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): DE GB JP US |
    1991-06-13| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    1992-08-27| REG| Reference to national code|Ref country code: DE Ref legal event code: 8642 |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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